內質網的應激反應
內質網的應激反應，即在某些情況下，鈣穩態失衡，出現錯誤蛋白質或未折疊蛋白質過度堆積、固醇和脂質等水平失調而啟動的應激機制，從而影響特定基因表達。如果內質網功能持續紊亂，那么細胞就會最終啟動凋亡程序。ER的應激反應簡稱ERS，大體可以分為未折疊蛋白應答反應（UPR）、內質網超負荷反應（EOR）、膽固醇調節級聯反應（SREBP）三種。
未折疊蛋白應答反應URP
哺乳動物細胞內有3種ER跨膜蛋白，它們分別是需要肌醇酶1（IRE1）、PKR類似的內質網激酶（PEKR）、活性轉錄因子6（ATF6），它們在URP途徑中共同協作完成反應過程。它們在正常條件下均與調控蛋白Bip/GRP78（以下以Bip舉例）形成穩定復合物，在內質網蛋白質異常過度堆積后，它們與Bip解離，引發3條不同的途徑執行UPR。
第一條途徑最先發現于酵母菌當中，IRE1為跨膜蛋白，膜外與Bip結合，膜內含有可以切割Hac1mRNA的部位（RNA內切酶活性）。過度蛋白質堆積的時候，Bip與IRE1分離與堆積的蛋白質結合，同時IRE1趨向于二聚體（二聚化）并交叉磷酸化，即兩個單體各帶有一個Pi分子。接著IRE1將Hac1mRNA的內含子切下，留下并連接外顯子，外顯子連接組成新的mRNA，進一步翻譯形成轉錄因子Hac1，該因子進入核內激活編碼ER分子伴侶的基因，新合成的ER分子伴侶協助蛋白質折疊，緩解危機。
第二條途徑是PERK和IRE1類似地進行二聚化和交叉磷酸化，Bip與其解離。同時PERK使得翻譯起始因子eIF2α發生磷酸化，使得后者不能完成GTP和GDP之間的交換作用，暫緩蛋白質的合成，對應激反應起到幫助作用。另外有研究表明此行為還會激活JNK，P38信號途徑，通過轉錄因子如ATF4誘導相關基因上調。
第三條途徑通過內質網跨膜蛋白ATF6完成的，它原本與 內質網膜共價結合，應激反應時先轉入高爾基體，被S1P和S2P蛋白酶裂解激活，激活后的ATF6進入細胞核內，激活編碼Bip/GRP78和XBP-1等基因，產生相應的mRNA進而進行調控。[6]
EOR和SREBP反應
內質網超負荷反應（EOR）
細胞除了用UPR應對錯誤蛋白過度堆積于內質網，還會啟動其他機制來應對緊急情況，比如激活細胞核因子NF-kB來引發EOR反應，最終產生對前炎性細胞因子，進而激活細胞存活、凋亡、細胞炎癥反應和細胞分化等相關信號途徑。
膽固醇調節級聯反應（SREBP）
該反應主要涉及三種蛋白：固醇調控元件結合蛋白（SREBP）、insig-1(2)和SCAP。當膽固醇水平過高時，insig-1(2)和SCAP-SREBP復合物結合，將后者錨定在內質網膜上，抑制膽固醇的合成。當膽固醇水平降低時，SCAP-SREBP復合物被釋放到高爾基體上，SREBP在兩個位點被S1P和S2P蛋白酶切割，從而使SREBP的N端結構域bHLH得以釋放，釋放后的它稱作核-SREBP，成為活性因子，進入核內調控靶基因。[6]
ERS引發的細胞凋亡程序
在應激反應依然無法調節，持續的不平衡狀態出現后，細胞會啟動凋亡程序。一般認為細胞凋亡程序是和鈣穩態失調引起的，而內質網的另一重要功能是儲存鈣離子。在ERS反應的某些信號刺激下，內質網膜上IP3R通道開放，致使大量鈣離子外流，高水平的鈣離子與需鈣蛋白酶結合導致calpain酶原大小亞基水解而被活化，活化的calpain可以裂解多種蛋白質底物，比如裂解vinculin而破壞細胞骨架穩定性，使細胞凋亡，還可以剪切Bcl-xL使其由抗凋亡變為促凋亡。活化的calpain還可以轉移至內質網，在幾個切割位點切割caspase-12酶原，使其活化，作為細胞凋亡的重要水解酶而發揮作用。[6]
