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Sievers分析儀（威立雅）

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PAT應用：清潔驗證和產品轉換時的旁線TOC分析

2023.6.13

Sievers^? M9便攜式TOC分析儀具有功能多樣性，極大提高清潔驗證和產品轉換的效率。

自從2004年推出《PAT—制藥行業發展、生產和質量保證的框架》行業指南以來，制藥業就已經利用各種工具來實現理想的產品質量。上述指導文件提供了科學的和基于風險的框架，旨在支持企業在藥品開發、生產、質量保證方面實現創新和高效。該框架建立在對工藝理解的基礎之上，幫助企業進行創新，幫助監管機構作出風險管控決策。

在創新時，需要用“旁線at-line”方法從工藝流程中獲得測量數據，例如，在接近工藝流程的地方測量樣品的總有機碳（TOC）。本文證明了旁線TOC分析法對于清潔驗證的定期擦拭取樣的適用性和能力，探討了如何用Sievers^? M9便攜式TOC分析儀將旁線TOC分析法應用到產品轉換過程。本文還展示了Sievers M9便攜式分析儀的多功能性，并舉例說明如何用TOC分析法來提高效率，確保在清潔和產品轉換過程中不會發生顯著污染。此外，本文還舉例說明了旁線TOC過程分析技術（PAT，Process Analytical Technology）的應用。

在驗證文檔中加入

便攜式TOC分析儀的使用

2006年，一家大型制藥公司在清潔驗證時使用了旁線TOC分析法。公司在制定了驗證主計劃、選擇了最壞情況、確定了接受標準之后，就用《Sievers清潔驗證支持包》中的任務模板和報告編制了具體的驗證任務和報告，以進行TOC清潔驗證。驗證文檔和分析結果表明，TOC分析法（用Sievers UV過硫酸鹽和膜電導法）非常適用，在分析方法的驗證和達標過程中回收了難以回收的化學成分。此外，TOC分析儀為便攜式儀器，可以方便地用于監測生產設施的各種位置。公司使用Sievers認證的系統適用性標樣，并在取樣之前和之后進行系統適用性測試。

用TOC分析法進行

定期監測（清潔確認）和產品轉換監測

根據任務報告，定期（或在切換產品時）進行直接取樣（擦拭取樣）。經過驗證，直接取樣（擦拭取樣）和間接取樣（淋洗取樣）的接受標準確定為1.25 ppm C。盡管耐用性驗證研究顯示了成功的結果，但公司仍選擇最具挑戰性的區域來代表最壞情況，用擦拭取樣和TOC分析對其進行定期監測。圖1是大型Chromaflow色譜柱上的4個“最壞情況”或具有挑戰性的位置。

圖 1. 擦拭取樣的最壞情況位置

協議指出，應在擦拭后進行注射用水（WFI，Water for Injection）淋洗，以確保系統清潔，且擦拭過程不會污染系統或設備。在擦拭取樣后，將Sievers便攜式TOC分析儀移至原位清洗（CIP，Cleaning in Place）滑橇的位置，以分析WFI淋洗液。在最終淋洗循環時，采集TOC淋洗樣品以再次證明系統中沒有痕量取樣物質（污染物）殘留。

如何實現PAT—旁線TOC分析

在實驗室中制備擦拭樣品和淋洗樣品，并測試系統適用性。在通過系統適用性測試之后，為TOC樣品分配實驗室信息管理系統（LIMS，Laboratory

Information Management System）編號。用設定的擦拭區域信息來標記樣品，并將樣品信息輸入實驗室電腦或設備專用的記錄中。將取樣材料和TOC分析儀拿到原位清洗和旁線取樣的生產車間。

采集擦拭樣品并重新連接部件之后，用M9便攜式分析儀的集成在線取樣器（iOS，Integrated On-Line Sampler）開始TOC分析。將分析結果記錄在實驗室電腦和相應產品轉換的文檔中。完成對棉簽的TOC分析之后，就開始WFI淋洗，按照相關程序設定的時間提取淋洗樣品。用Sievers M9便攜式分析儀旁線提取和分析淋洗樣品，以確保沒有來自棉簽或環境的痕量物質污染設備。表1是生成的完整文檔的示例。

精簡流程，提高質量

此例是使用創新儀器進行PAT應用的眾多實例之一。通常，可以用Sievers M9便攜式分析儀在幾分鐘或幾小時內完成產品轉換監測或樣品定期監測，幫助一個或多個產品設施提供高效率。此方法簡便易行，可以節省產品轉換成本，且不影響分析性實驗室進行定期水取樣或其它清潔驗證的TOC取樣。質控和生產團隊可以實時記錄分析結果，快速簽署驗證包和產品轉換記錄，嚴格確保設備清潔，為下一批產品的生產做好準備。