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清潔驗證支持包——助您輕松完成清潔驗證規程

Sievers分析儀（威立雅）

2022.6.27

背景

清潔驗證是近年來，國內外制藥企業與監管機構關心與討論的熱點話題。在各國與各地食品藥品監督管理總局（FDA）的檢查中，清潔驗證的問題位于最常見十大檢查缺陷之一。

在中國，清潔驗證的實行開始于2011年。中國衛生部于2011年春，發布2010版《藥品生產質量管理規范（2010修訂）》（GMP 2010）。其中，第一百四十三條，第一次明確提出了對與藥品直接接觸的設備表面，需要做清潔驗證。

第一百四十三條清潔方法應當經過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。

清潔驗證，是工藝驗證的一部分。現在的流行趨勢，認為它也應該應用藥品生產的生命周期的規律。建議在藥品研發及最初生產工藝設計時，就制定出清潔驗證的標準操作規程SOP。

清潔驗證樣品的分析方法選擇有很多，比如液相色譜LC、氣相色譜GC、氣相色譜質譜聯用GC-MS、紫外UV、滴定、電導率、總有機碳TOC、pH等。無論選擇何種分析方法，均需要根據GMP指南，在清潔驗證SOP的設計階段，通過分析方法的方法驗證。

選擇強有力的分析方法，對于清潔驗證樣品的檢測，非常關鍵。Sievers分析儀建議您，對于有機的目標化合物，選擇總有機碳TOC方法，事半功倍。

TOC方法的優勢

檢測靈敏度非常高，達到ppb（μg/L）級別

通常LC的檢測限均在ppm（mg/L）級別。一般來說，清潔驗證的樣品是非常干凈的水樣，與清潔前的清潔用水無任何肉眼可見的差異，GMP要求其無肉眼可見的顏色與異物。這樣的樣品，經常低于LC的檢測限，儀器報告“未檢出”。如果采用TOC方法，則可以準確檢測低濃度樣品。

分析時間短，一般2-6分鐘

相比于LC動輒1-2個小時的分析時間，TOC的分析時間非常短，一般單次分析時間僅2-6分鐘。Sievers的高端TOC分析儀，分析時間僅2分鐘。

方法穩定性好，儀器校準周期通常在3個月至1年

不同于LC的方法，由于色譜柱的老化、流速的改變等原因，樣品出峰的保留時間易于漂移，需要每次檢測前，使用標準品校準儀器。TOC方法的校準穩定性很長，一般校準一次可以穩定3個月以上。Sievers的高端TOC分析儀，穩定周期達到1年。即一年校準一次即可。

消耗品成本低

相比于LC高純的流動相、昂貴的色譜柱，TOC的消耗品成本低很多，僅為UV燈與化學試劑盒。

自1993年美國食品藥品監督管理局US FDA出版《清潔驗證檢驗指南》（Inspection Guide on Cleaning Validation）以來，多項研究已發表，證明了總有機碳分析法在檢測污染物含量方面可以勝任。總有機碳TOC分析法是在評估清潔有效性時，檢測污染物殘留的一種可接受的方法。總有機碳分析法適合質量保證檢測、設備放行、USP水放行、棉簽采樣、淋洗采樣、原位清洗（CIP）應用和在線過程控制。總有機碳和電導率分析法可代替專屬性品種和清潔劑殘余檢測法。

在美國與歐洲，經過了過去20多年對清潔驗證工作的探索，目前有大約超過一半的藥企，清潔驗證的分析方法采用總有機碳TOC法。